Novos alvos contra o câncer na mira dos cientistas

sexta-feira 4 de julho de 2008.
 
Recentemente publicado pela revista Nature Rewies Cancer, um artigo afirma que alguns tratamentos contra o câncerpodem fortalecer determinados tipos de tumores. Apesar de controversa, essa linha de pesquisa tem merecido atenção de publicações científicas importantes e é foco de pesquisas em vários lugares.

Um artigo recentemente publicado pela revista Nature Rewies Cancer afirma que tratamentos contra o câncer, como a quimioterapia e a radioterapia, podem fortalecer tumores sólidos (tecidos anormais que normalmente são desprovidos de cistos e líquidos). Ao fazer essa afirmação, o oncologista Mark W. Dewhirst passa a integrar um grupo de especialistas que defendem essa idéia que apesar de controversa, tem merecido atenção de publicações científicas importantes e é foco de pesquisas em vários lugares.

De acordo com o artigo, tanto a quimio, como a radioterapia podem aumentar um fator regulatório, chamado HIF1(fator 1 induzido por hipóxia), que é utilizado pelas células na obtenção do oxigênio necessário para o crescimento de novos vasos sanguíneos no tumor. É essa molécula chamada HIF1 que pode se tornar, no futuro próximo, um novo alvo no tratamento de tumores sólidos.

“Há drogas em desenvolvimento e algumas já encontram-se na fase de testes clínicos”, conta Mark Dewhirst, pesquisador do Departamento de Radiação e Oncologia do Centro Médico da Universidade Duke. Seu laboratório, depois de investigar outros alvos potenciais, procura desenvolver maneiras de bloquear a atividade do HIF1. O bloqueio do HIF1 pode ser, de acordo com o artigo, uma forma de matar as células tumorais sólidas, em especial, as resistentes aos tratamentos convencionais.

O HIF1 protege as células tumorais e as que compõem a parte interna dos vasos sanguíneos, fazendo com que fiquem resistentes à ação da radiação. Ele é fundamental para a progressão do tumor, por estimular a expressão (leitura) de receitas genéticas ligadas à formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese), à metástase e à resistência ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio, os “radicais livres”(estresse oxidativo). Controla, ainda, a mudança do metabolismo de aeróbico para anaeróbico. E a produção desse fator de transcrição é induzida pela redução da pressão de oxigênio resultante da aplicação de agentes quimioterápicos e da radiação que matam as células cancerosas.

A concentração de oxigênio num tumor sólido diminui à medida que aumenta a distância das células aos vasos capilares. Assim é que, no centro de um tumor sólido, há células que não recebem oxigênio. Essa região entra em necrose. Perto dos capilares, na periferia do tumor, as células são bem oxigenadas. Entre essas duas camadas ficam as células na condição de baixa concentração do gás, denominada hipóxia. Mas, se as células próximas aos vasos estão em vantagem em relação ao suprimento de O2, elas também são mais facilmente atingidas pelo tratamento. Abundante, o gás reage com as espécies reativas de oxigênio (“radicais livres”) formadas pela radiação. E o efeito é devastador: as biomoléculas são destruídas e as células morrem.

As células em hipóxia, por sua vez, são reoxigenadas após a aplicação de radiação ou de algumas formas de quimioterapia. Para os especialistas que defendem essa idéia, o efeito provavelmente é causado pela redução da taxa de consumo de oxigênio com a morte das células periféricas, oxigenadas e sensíveis à radiação, e ainda pelo aumento da perfusão (entrada de líquido). Quanto maior o número de aplicações, pior: a alternância entre altas e baixas concentrações de oxigênio favorece o tumor. Segundo Dewhirst, essa pode ser considerada uma importante razão para que tratamentos mais curtos e efetivos sejam desenvolvidos.

Diversos tecidos do organismo humano vivem em hipóxia, entre eles, as porções da retina que ficam no escuro, o epitélio tubular do rim e o músculo cardíaco durante o exercício. “A maioria dos tecidos normais não é hipóxica, mas aquelas que são tipicamente hipóxicas não têm muita atividade do HIF1”, explica Dewhirst. “Assim, acho que a inibição dessa molécula não seria muito tóxica para os tecidos normais”, completa. Em outras palavras, haveria poucos efeitos colaterais.

Uma exceção seria a cicatrização de ferimentos, na qual uma cascata finamente orquestrada de eventos, em nível celular e molecular, reconstitui o tecido danificado. Essa reconstituição requer a formação de novos vasos sanguíneos. Como outros medicamentos que inibem a formação de novos vasos, os inibidores de HIF1 não seriam recomendados, por exemplo, a alguém que fosse se submeter a uma cirurgia. Apesar dos resultados promissores, os cientistas devem incorporar os inibidores do HIF1 nas estratégias de tratamento por radiação ou quimioterapia, e não fazer dele um alvo único.

Feitiço contra o feiticeiro

Ricardo José Alves, químico farmacêutico da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), investiga a ação de substâncias biorredutíveis, explorando outra característica das células em hipóxia que pode ser usada contra elas. Trata-se de uma maior capacidade de fazer substâncias ganharem elétrons ou átomos de hidrogênio ou perderem oxigênio (redução). Desde 1972, pesquisadores têm estudado diversas substâncias que seriam modificadas, atingindo sua forma ativa, somente após sofrerem redução nas células. Dentre as principais classes de agentes do tipo, encontram-se os antibióticos mitomicina e porfiromicina, que já foram incorporados ao arsenal terapêutico antitumoral. “Um fármaco que continua em estudos clínicos é a tirapazamina, um fármaco biorredutível derivado de N-óxido, que tem sido estudado em combinação com a radioterapia e em associação com outros fármacos, como a cisplatina e a ciclofosfamida, para o tratamento de diversos tumores sólidos”, conta.

O pesquisador brasileiro lembra que a condição de hipóxia está associada a diversas doenças, e não somente a tumores sólidos, como artrite, trombos, isquemia cerebral, devido ao surgimento de regiões onde ocorre uma diminuição da circulação sanguínea. “Tais situações podem concorrer para o aparecimento de efeitos colaterais dos agentes biorredutíveis”, diz Alves. Como acontece com o bloqueio do HIF1, a baixa concentração de oxigênio nas células da retina que ficam no escuro faz com que alguns medicamentos ou candidatos a medicamentos biorredutíveis tenham sobre ela efeitos tóxicos.

A mitomicina e a porfiromicina, por sua vez, têm como efeitos colaterais a mielossupressão (interrupção da produção de células sanguíneas pela medula) e/ou efeitos sobre o sistema digestório. Segundo Alves, esses efeitos são comuns nos agentes antitumorais que, de modo geral, são pouco específicos. “Um fator característico de medula e do trato gastrointestinal é a reprodução celular mais acentuada que a de outros locais do organismo, tornando-os mais propensos a sofrer a ação de agentes que interferem na divisão celular”, explica.

De acordo com Alves, é possível que os tumores sólidos venham a ser tratados por coquetéis. “As associações, em geral, são tentativas de aumentar a eficiência do tratamento. Por exemplo, a associação de tirapazamina (agente biorredutível) com cisplatina é mais eficiente do que os fármacos isolados em alguns casos”, pondera. Agora, os pesquisadores da área buscam encontrar outras diferenças entre células oxigenadas e em hipóxia para explorar o uso de associações. “Por exemplo, células em hipóxia apresentam angiogênese aumentada. A associação de inibidores de angiogênese com substâncias biorredutíveis pode ser interessante. Mas não tenho conhecimento da eficácia eventual dessa associação”conclui.

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